苯丙酮尿症
(phenylketonuria)
类别: 遗传性疾病
简介
苯丙酮尿症 (Phenylketonuria)
苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU)是由于肝中苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺陷引起的先天性代谢性疾病。若不及时治疗,会对脑或神经系统造成不同程度的损害,给患者带来终身痛苦甚至生命威胁。1934年,挪威医生Folling在2名同胞兄弟的尿中发现大量苯丙酮酸,此病即得名为苯丙酮尿症。Jervis的进一步研究证实,PKU是一种常染色体隐性遗传病。PKU患者无法将苯丙氨酸(phenylalanine,Phe)转化为酪氨酸(tyrosine,Tyr),导致Phe在体内蓄积,引发疾病。
PKU是一种先天性代谢性疾病,多数患者在婴儿期便会出现临床症状,称为PKU患儿。PKU患儿主要的临床表现为智力低下,癫痫,精神情绪异常等。新生儿期的PKU患儿无特异性临床表现。出生3个月后开始出现智能和语言发育障碍,并随年龄增大而加重。此外,患儿头发,肤色浅淡,尿液,汗液中散发出鼠臭味。血液中高浓度的Phe对脑和神经系统产生损伤的机制尚未研究透彻。但近来的研究证实,血中高Phe浓度虽未影响神经元树突的形态和其生存能力,却影响了突触的形成,从而造成神经系统的损害。大多研究支持竞争抑制这一观点。即血液中的大分子量中性氨基酸(LNAA)流经脑部时要竞争经过血脑屏障进入大脑。若Phe浓度过高,就会竞争性抑制其他必需氨基酸的摄入,妨碍脑部的正常发育。无法循正常途径代谢的Phe可循旁路代谢为苯丙酮酸,苯乳酸等,苯丙酮酸随尿排出,因而产生苯丙酮尿。
相关基因
PAH是一种加单氧酶,其辅酶是BH4。若染色体上编码PAH的基因发生改变或BH4合成缺陷会导致PAH活性降低甚至消失,使Phe无法正常转化为Tyr,多巴胺,黑色素等正常代谢产物从而在体内造成蓄积。PAH基因定位于12q22 /q24,cDNA长90 kb,含13个外显子,12个内含子。
ClinVar数据库中收录了516个PAH基因的突变位点，为379个错义突变、60个移码突变、32个无义突变和29个剪切突变，其中rs62516147和rs281865429是无义突变，这些位点发生无义突变，因此编码苯丙氨酸羟化酶的翻译以及转录过程会发生障碍，突变的PAH基因会导致苯丙氨酸羟化酶相关的蛋白质合成受阻，从而使苯丙氨酸无法正常代谢，在体内积累而导致病症。
预防措施
由于苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传病，夫妻双方的这个基因都携带这个功能性突变基因，那么生出的小孩将有1/4的概率患病，1/2的概率是携带者。如果想生一个健康的宝宝，建议夫妻双方在怀孕前进行PAH基因检测，如果检出携带致病基因，那么一定要遵医嘱做好产前诊断，通过羊水穿刺来检测胎儿是否携带或患病。如果家族中有苯丙酮尿症遗传病史，强烈建议进行孕前基因检测和产前诊断，以确保生出健康的宝宝。
治疗措施
对PKU的治疗,大多以食疗为主。低Phe奶方,食疗,PKU新生儿普查成为PKU的主要治疗方法。近年来对BH4替代疗法和基因治疗的研究成为PKU患者能够正常饮食的希望。
1.食疗法：PKU是一种可以通过限制饮食治疗的遗传病。为保证机体的正常生长发育,Phe不能摄入过多或过少。进行食疗要注意以下几点:(1)根据个体差异制定饮食方案;(2)注意补充维生素;(3)在保证患儿身体健康的同时,也要关注他们的心理健康。
2.基因治疗：食疗是一种治标不治本的方法,而且有它的临床局限性,长期坚持的困难性和较重的经济负担。随着分子生物学技术的发展,很多新方法和新技术被用于PKU的诊断和治疗。
3.BH4替代治疗：BH4替代治疗是近年报道较多的一种方法。有研究者发现给予PAH缺陷导致的经典型PKU患者生理剂量的BH4,可以降低血液中Phe的浓度。一些高苯丙氨酸血症患者口服BH4后,血液Phe浓度明显下降,Phe耐量也增高,甚至有些患者可以摆脱饮食上的限制。
相关SNP(15)
| SNP | 基因型 | 评价 | 说明 |
|---|---|---|---|
| Rs5030846 | CC | good | 正常 |
| CT | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| TT | bad | 苯丙酮尿症 | |
| Rs5030847 | CC | good | 正常 |
| TT | bad | 苯丙酮尿症 | |
| CT | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| Rs5030856 | AA | good | 正常 |
| AG | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| GG | bad | 苯丙酮尿症 | |
| Rs5030843 | GG | good | 正常 |
| AA | bad | 苯丙酮尿症 | |
| AG | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| Rs5030859 | GG | good | 正常 |
| AA | bad | 苯丙酮尿症 | |
| AG | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| Rs5030849 | AA | bad | 苯丙酮尿症 |
| AG | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| GG | good | 正常 | |
| Rs5030860 | AA | good | 正常 |
| AG | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| GG | bad | 苯丙酮尿症 | |
| Rs75193786 | TT | good | 正常 |
| CC | bad | 苯丙酮尿症 | |
| CT | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| Rs62642933 | TT | good | 正常 |
| GT | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| GG | bad | 苯丙酮尿症 | |
| Rs62642926 | CC | good | 正常 |
| GG | bad | 苯丙酮尿症 | |
| CG | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| Rs5030850 | CC | good | 正常 |
| TT | bad | 苯丙酮尿症 | |
| CT | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| Rs62508588 | GG | good | 正常 |
| AA | bad | 苯丙酮尿症 | |
| AG | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| Rs76296470 | CC | good | 正常 |
| TT | bad | 苯丙酮尿症 | |
| CT | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| Rs62642932 | GG | good | 正常 |
| AG | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| AA | bad | 苯丙酮尿症 | |
| Rs62516092 | CC | good | 正常 |
| CG | bad | 苯丙酮尿症基因携带者 | |
| GG | bad | 苯丙酮尿症 |
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